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Un ECR peut-il passer à côté d’un traitement efficace ? Exemples (1)

Ce billet fait suite à un précédent, qui tentait d’aborder, de façon simplifiée, la définition des essais contrôlés randomisés (ECR), leurs avantages et leurs limites.

Un certain nombre d’ECR, menés depuis 2020 dans le cadre de la recherche de traitements contre le Covid-19, soulèvent des questions, que le précédent billet avait pour but d’aider à mieux appréhender. Nous publierons ici quelques exemples détaillés.

Comme on l’a exposé, un essai donne essentiellement deux résultats chiffrés :

1° la différence mesurée entre l’évolution des deux groupes de l’essai (le groupe qui reçoit le traitement testé et le groupe qui ne le reçoit pas.)

2° le degré de certitude que l’on peut avoir dans l’idée que c’est le traitement, et non pas le hasard, qui a généré cette différence. Autrement dit, la différence mesurée est-elle statistiquement significative ou non?

C’est en tenant compte de ces deux résultats que les chercheurs peuvent chercher à interpréter un essai.

Pour qu’un chercheur parle de « preuve », il faut qu’il y ait une différence entre l’évolution des deux groupes et que le degré de certitude soit suffisant.

Si l’une de ces conditions n’est pas remplie, il est impossible d’en tirer un enseignement certain sur les effets du traitement : on peut tout au plus dire : « à la dose employée, avec le nombre de participants enrôlés, sur la base des outcomes mesurés, cet essai n’a pas permis de prouver un effet du traitement ; d’autres essais pourraient peut-être apporter cette preuve. »

Comme on l’a évoqué, il est pourtant fréquent que, par une mauvaise interprétation du concept de significativité statistique, des commentateurs — ou parfois des chercheurs — affirment que « tel traitement n’a pas d’effet » simplement parce que le résultat n’a pas été statistiquement significatif. Et ce, même lorsque la différence mesurée entre les deux groupes est nette.

Suite à une étude rendue publique par l’IHU de Marseille, présentant comme prometteurs les effets d’un traitement précoce combinant hydroxychoroquine et azithromycine, alors que des dizaines d’essais ont testé l’hydroxychloroquine seule, peu d’ECR semblent avoir été menés sur l’azithromycine seule face au Covid-19.

Un essai favorable

Celui de Rashad et al., financé par une université de médecine en Égypte et publié dans Nature en août 2021, conclut à l’efficacité de l’azithromycine en traitement précoce du Covid.

Les patients atteints de Covid-19 léger, traités par 500mg d’azithromycine par jour pendant 7 jours, ont vu plusieurs outcomes différer de façon statistiquement significative par rapport au patients ne recevant que les soins de base : réduction de la durée de la fièvre (5,2 jours au lieu de 12,9), ainsi que de la toux (5,4 jours contre 12,9) et de la dyspnée (4,6 j contre 9,3), passage accéléré à un test négatif (8,7j contre 13,2), avec confirmation de l’amélioration par imagerie médicale (CT-scan thoracique) au 14ème jour pour 65 % des malades traités contre 54 % dans le groupe contrôle. Bien que les participants soient peu nombreux (une centaine dans chaque groupe), pour chacun de ces outcomes, la p-value calculée est inférieure à 0,0001, laissant moins d’une chance sur 10.000 que le résultat soit dû au hasard. En Evidence Based Medicine, il s’agit d’une preuve de l’efficacité d’un traitement précoce du Covid-19 par 7 jours d’azithromycine.

Un essai défavorable

Voici pourtant un autre essai contrôlé randomisé, qui conclut au contraire à l’inefficacité de l’azithromycine : publié dans le JAMA par Oldenburg et al., cet ECR mené aux États-Unis, incluait 201 patients testés positifs depuis moins de 7 jours, et non hospitalisés. Il s’agissait donc bien de traitement précoce.

Mais un certain nombre d’éléments de l’essai interrogent :

– la dose d’azithromycine était d’1,2g en une seule prise (pour mémoire, l’IHU répartissait 1,5g de cet antibiotique sur 5 jours, en combinaison avec l’hydroxychloroquine.)
– l’outcome principal était une « auto-déclaration d’absence de symptômes 14 jours après la prise du traitement — ou du placebo ».

– ni cet outcome principal ni aucun des outcomes secondaires publiés dans l’étude ne mesurait biologiquement ou cliniquement la présence du Covid-19 :
a) rien ne permettait de savoir si les symptômes auto-déclarés étaient dus au Covid-19, au traitement ou à autre chose (aucun test PCR n’était effectué, par exemple.)
b) un outcome secondaire était « le fait d’avoir été hospitalisé durant les 21 jours suivant la prise du traitement ». Un autre était « le fait d’avoir eu recours aux urgences durant les 21 jours suivant la prise ». Cela ne permettait pas, par exemple, de distinguer les consultations d’urgence ou les hospitalisations dues aux possibles réactions à la forte dose d’antibiotiques, de celles dues à une aggravation du Covid-19. L’étude ne prévoyait effectivement aucune confirmation par test : il suffisait aux participants de cocher la case d’un questionnaire électronique indiquant s’ils avaient ou non été hospitalisés ou avaient eu recours aux urgences. (La rédaction précise du questionnaire n’est pas communiquée.)
c) un outcome secondaire était « le nombre de membres du foyer des participants présentant des symptômes de Covid-19. » Si, spontanément, on peut imaginer un lien entre un plus grand nombre de contaminations et la plus grande contagiosité des participants, il existe une telle quantité de facteurs extérieurs à l’étude (non contrôlés) pouvant entrer en jeu, qu’on ne peut pas considérer cette mesure comme pertinente.
d) plusieurs outcomes secondaires s’appuyant sur une mesure biologique étaient prévus dans le protocole expérimental (le « nombre de participants positifs au jour 3 », la « mesure de la charge virale au jour 3 »), mais ils ne sont pas rapportés dans l’étude, et aucune allusion n’y est faite.
e) un outcome secondaire était le nombre de décès dans chaque groupe dans les 21 jours suivant la prise du traitement, mais aucun des 201 participants n’est décédé.
f) un outcome secondaire était les « effets secondaires dans les 3 jours suivant la prise »

– cet essai n’inclut que 201 participants, avec de très rares hospitalisations (5 en tout, toutes dans le groupe traité.)
– les patients enrôlés étaient jeunes : la moitié avaient moins de 43 ans, les 3/4 avaient moins de 50 ans, et seuls 18 participants avaient plus de 60 ans.

Ainsi, cette étude incluait très majoritairement des participants à faible risque de faire des formes graves de Covid-19 (outre le jeune âge général, les participants atteints de comorbidités étaient très minoritaires) ; le nombre de participants était trop faible pour espérer observer une différence statistiquement significative sur des outcomes correspondant à des événements rares chez des patients à faible risque (décès, hospitalisation…) ; et les outcomes qui auraient pu être statistiquement différents (nombre de positifs, charge virale moyenne) n’ont pas été publiés.

Les résultats sont presque sans surprise :

– pas de différence observée entre les deux groupes en ce qui concerne « l’auto-déclaration d’absence de symptômes » : 50 % de chacun des groupe ;

– pas de différence statistiquement significative dans le nombre d’hospitalisations : aucune dans le groupe placebo, 5 dans le groupe azithromycine (sans qu’on sache à quoi les hospitalisations étaient dues)

– les diarrhées, nausées et douleurs abdominales dans les 3 jours suivant la prise ont été très nettement plus nombreuses chez les patients ayant pris 1,2g d’azithromycine d’un coup que dans le groupe ayant pris un placebo

– faut-il alors s’en étonner : le recours aux urgences a été, de façon statistiquement significative, plus élevé dans le groupe traité à l’azithromycine que dans le groupe placebo. Rien dans l’étude ne permet de savoir si les 18 consultations d’urgence par des patients du groupe azithromycine ont été motivées par les effets secondaires de la dose d’azithromycine ou par une aggravation du Covid-19, mais on peut soupçonner qu’elles concernaient au moins une partie des 82 patients ayant souffert d’effets secondaires dans ce groupe (contre 19 dans le groupe placebo)

La conclusion de l’étude est qu’une dose unique d’azithromycine n’a pas été associée à de plus grandes chances de ne plus avoir de symptômes au jour 14, et que ces résultats ne plaident pas pour l’utilisation d’azithromycine en traitement précoce du Covid-19.

Une incontournable question se pose : pourquoi diable l’équipe de recherche a-t-elle testé l’azithromycine sous la forme inhabituelle d’une dose unique et forte, plutôt qu’en plusieurs prises quotidiennes, conformément à la fois à la posologie usuelle de cet antibiotique et au traitement proposé par l’IHU — qui suit la posologie usuelle en cas de bronchite ?

Le choix d’administrer une prise unique a pu être à lui seul le facteur déclencheur d’une part significative des outcomes mesurés (effets indésirables, urgences, peut-être hospitalisations…) tout en réduisant la potentielle efficacité du traitement, brouillant ainsi les résultats, sans apporter finalement aucune indication utile sur l’usage de l’azithromycine à dose usuelle en traitement précoce du Covid-19.

La réponse à cette question ne réside pas dans le fait que, comme l’indique le paragraphe « Article Information » de l’étude, l’essai a été financé par la Fondation Bill & Melinda Gates. Mais on apprend, dans la section « Additional contributions », que c’est un vice-président de Pfizer qui a conseillé le dosage : « We thank Charles Knirsch, MD, Pfizer Inc, for advice on azithromycin dosing. »

Sans faire de procès d’intention, on peut tout de même remarquer que Charles Knirsch, un des leaders de la recherche sur les vaccins chez Pfizer, avait un intérêt direct à ce que l’azithromycine ne soit pas reconnue comme traitement efficace du Covid-19. On peut donc se demander si c’était bien à lui qu’il convenait de demander un conseil sur le dosage.

Ainsi, on peut comparer les méthodes de deux ECR, illustrant que le choix des participants, des dosages et des outcomes peut conduire à des conclusions opposées. Un ECR n’est donc pas une garantie de savoir si une molécule est efficace.

Enzo L.

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75 commentaires

    • Bonjour Villiere,
      Je ne connaissais pas encore cette étude, et je vais me pencher sur la question. Merci !

    • Pr Didier Raoult:
      “La méthodologie en maladies infectieuses n’est pas légitime. En réalité, ce n’est pas la peine de faire des études randomisées [elles évaluent l’efficacité d’un médicament en comparant les résultats entre un groupe à qui est administré le traitement et un autre qui prend un placebo]. Il suffit de mesurer s’il y a encore du virus dans le sang. S’il n’y en a plus, il faut attendre trois semaines, et s’il n’y a toujours pas de virus, c’est que le traitement est efficace. Il faut arrêter de vouloir tout contraindre.”
      extrait de
      https://www.msn.com/fr-fr/actualite/france/ihu-de-marseille-le-vrai-bilan-de-didier-raoult/ar-AAPdA2S

    • La dose utilisée d’HCQ est plus faible que celle du protocole Raoult:
      HCQ : 200 mg X2 pdt 7 jours contre HCQ 200 mg X 3 pdt 10 jours.
      AZI c’est la même dose mais sur 4 jours au lieu de 5.
      Les médecins d’ American Frontline Doctors utilisaient 400 mg/jour, mais ils avaient ajout é le Zinc à leur protocole.

      Après, il y a pus de 200 études qui montrent des résultats positifs avecce protocole.

  1. Quelques remarques « techniques », sans animosité, pour remettre certaines notions de recherche clinique en place ou en perspective.
    1. L’une des toutes première choses qu’on apprend quand on fait de la recherche clinique, c’est que « l’absence de preuve n’est pas preuve d’absence ». (en anglais, c’est le célèbre: “absence of evidence is not evidence of absence” https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7647644/ , désolé, c’est en anglais). Et donc, qu’un essai clinique puisse “rater” un effet qui existe est parfaitement connu et reconnu. Il serait trop long de lister les multiples causes possibles de ces “ratages”. C’est le métier des méthodologistes (c’est un vrai METIER, ça ne s’improvise pas…) de limiter/éliminer ces biais. Et quand un essai clinique est négatif (pas d’effet significatif du traitement testé par rapport au comparateur, qu’il s’agisse d’un placebo ou d’un autre traitement), c’est aussi le métier des méthodologistes ET des cliniciens compétents dans le domaine de juger si on peut s’arrêter là (les biais sont minimes, et il est donc peu probable qu’un autre essai donne des résultats différents), ou si de nouvelles études (moins de biais? sous-groupes d’intérêt?…) peuvent paraitre justifiées.
    2. Dans les essais thérapeutiques randomisés (c’est à dire avec tirage au sort du traitement) le comparateur peut être un placebo ou un autre traitement. Mais AVANT le début de l’essai, on doit dire ce qu’on veut démontrer: réduire la mortalité ? réduire des symptômes? Lesquels? Et surtout, réduire de combien (on choisit un critère « prinicpal », qui permet de calculer le nombre de patients nécessaires pour pouvoir prouver statistiquement la différence qu’on espère).
    3. Le critère de jugement (“outcome”). Si on choisit un critère “dur” (ex: la mortalité quelle que soit la cause), le fameux “double aveugle” n’est pas obligatoire (à la fin de l’essai, le patient est mort ou vivant et, sauf tricherie volontaire, ce critère est peu contestable). Mais si le critère est “mou”, cad au moins en partie subjectif, (par exemple, “fatigue” telle que rapportée par le patient), alors le « double aveugle » (cad, ni le patient ni son médecin ne savent quel traitement est administré) est presque une obligation. En l’absence de double aveugle, les biais sont garantis. Différence « significative » ou pas, les résultats sont moins solides.
    4. Ethique. Je vois encore des commentaires jugeant qu’un essai contre placebo n’est pas « éthique ». Cela dépend évidemment des traitements et des pathologies (un placebo pour traiter une leucémie, ce ne serait pas « éthique »). Mais le placebo peut se justifier si on n’a pas de traitement « de référence », ou alors « en plus » du traitement de référence. Et surtout, le caractère « éthique » ou non d’un essai clinique est déterminé, parce que c’est la loi, AVANT le début de l’essai, non pas par l’investigateur, mais par un comité indépendant (indépendant notamment de l’industrie phramaceutique !). Sans avis favorable dudit comité, l’essai ne peut pas avoir lieu et, en France comme dans la plupart des pays occidentaux, les contrevenant peuvent aller en prison. C’est une lourdeur, souvent frustrante, (la soumission et l’évaluation par le comité ad hoc prennent du temps…), mais c’est un garde-fou indispensable.
    5. Dans le cas qui nous intéresse (essai Rhasad vs essai Oldenburg), je note que l’un est « ouvert » (Rhasad), alors que l’autre est en double aveugle. L’un est donc intrinsèquement plus fiable que l’autre…Ce qui explique aussi que l’un est publié dans une revue certes honorable (Nature Scientific Reports, attention, ce n’est pas « Nature ») avec un facteur d’imapct de 4,4, alors que l‘autre est publié dans le JAMA (facteur d’impact 56,3). On pourrait ajouter, parmi d’autres critères problématiques, que l’essai égyptien a été « enregistré retrospectivement » (après qu’il ait été terminé) auprès des autorités compétentes, ce qui constitue, en soi, un critère de rejet pur et simple dans la plupart des journaux de bonne qualité. Il serait aussi un peu long d’expliquer pourquoi les grandes lignes des essais (qu’est-ce qu’on compare, chez quels patients, quel sera le critère principal d’évaluation,…) doivent être enregistrés sur des sites dédiés (par ex, clinicaltrials.gov) AVANT le début de l’essai (inclusion des premiers patients), mais il suffit d’imaginer les dérives que permettrait l’enregistrement a posteriori.
    6. l’age des patients ? En fait, la médiane est à 43 ans dans l’essai du JAMA, et la moyenne de l’ordre de 44 ans (entre 41 et 45 ans selon les bras de l’essai) dans celui de Rhasad et coll. L’argument de l’âge pour expliquer la différence de résultats ne tient pas.
    7. Et puis la dose. 1,2g en une fois (JAMA) ou 500mg/j pendant 7jours (essai égyptien)? Juste un rappel pharmacologique : la demi-vie (temps au bout duquel la moitié de la dose est éliminée) de l’azithromycine est extrêmement longue, de…40 à 78 h (pour mémoire, la demi-vie de l’erythromycine, antibiotique de la même famille que l’azithromycine et utilisée dans le 3e « bras » de l’essai égyptien, a une demi-vie de 2 à 3h, rendant quasi obligatoire une administration plusieurs fois par jour)( https://pharmacomedicale.org/medicaments/par-specialites/item/macrolides ). Une dose forte unique d’azithromycine est donc parfaitement pertinente sur le plan pharmacologique et, en cas d’essai positif, aurait été un énorme « plus » pour ce traitement. Et rappelons que la posologie de l’AMM dans les angines est 500mg/j pendant 3 jours.
    Pour conclure, on peut TOUJOURS contester les résultats d’un essai clinique. Mais il existe des critères objectifs qui permettent d’évaluer la fiabilité des résultats (les exemples ci-dessus n’en sont qu’une petite partie). En l’occurrence, la solidité de l’essai du JAMA est TRES supérieure à celle de Nature Scientific Reports, et les autorités de sante seraient malvenues de croire les résultats du moins fiable et ne garder que ceux de l’essai peu fiable.
    NB je n’ai AUCUN conflit d’intérêt avec Pfizer ou tout autre labo fabriquant des vaccins ou de l’azithromycine.
    PS j’ai jusqu’à présent toujours mis mon vrai nom dans mes commentaires sur ce forum. Les injures et menaces reçues de certains répondants m’incitent désormais à devenir aussi planqué qu’eux ou certains d’entre eux…

    • Bonjour BCDP,
      Merci pour vos commentaires. J’en partage certains, qui approfondissent mes explications résumées (vos 1,2,3, et en partie le 4, qui mériterait discussion), d’autres me font réfléchir, et pour certains je vous réponds ici :
      6. La question de l’âge n’est pas une question *en soi*. Elle n’est problématique que si l’âge des participants est un facteur qui joue sur l’évolution de la maladie (c’est le cas dans le Covid), ET qu’il est suseptible de rendre les “outcomes” trop *rares* pour atteindre à une significativité statistique.
      Pour des tests sur les traitements du Covid, avoir des groupes de 30 ans n’est pas un handicap si on compare l’évolution de la charge virale, par exemple, ou le nombre de participants qui restent positifs ; en effet, tous les participants ont une charge virale et ils ont tous la possibilité d’avir un résultat de test, positif ou négatif. Dans ce cas, on peut mesurer une moyenne (par exemple) de l’outcome pour chaque groupe, qui sera calculée sur l’ensemble du groupe, donc avec un nombre de valeurs mesurées important, donnant à la différence observée une robustesse statistique. C’est ce que fait Rashad.
      Avoir des groupes jeunes devient problématique si on mesure des “outcomes” qui n’EXISTENT généralement pas chez les jeunes (décès, hospitalisation, apparition de formes graves…) Dans ce cas, on ne mesure que des nombres d’événements très faibles dans chaque groupe, et on a des chances de passer en-dessous de la significativité statistique. (Et les médias diront facilement “ça ne marche pas”, confondant “absence de preuve” et “preuve d’absence”.)
      7. Sur la dose, n’étant pas médecin, je ne peux pas répondre sur les questions de demi-vie et de pertinence de donner une dose unique et forte. (Mais je m’interroge : pourquoi recommande-t-on 3 jours pour les angines, ou 5 jours pour les bronchites, plutôt qu’une seule prise ?)
      Je peux toutefois répondre que certes, *si ça avait marché avec une seule prise, ç’aurait été très positif pour l’azithromycine*, mais au mileu d’une crise sanitaire mondiale, l’idée n’était pas de montrer qu’un médicament avait des super pouvoirs et était capable de vaincre le virus même à des posologies peu usuelles…, mais de savoir si un traitement pouvait avoir de l’effet.
      (Enfin un détail, qui ne change pas grand chose : c’est la clarithromycine et non l’érithromycine que Rashad a testée en parallèle de l’azithromycine.)

  2. Encore une fois, bravo Gérard pour ton article et ton analyse.
    Au sujet de la dernière partie de ton article, Pfizer étant le fabricant du Zithromax, le princeps de l’azithromycine, il était normal que quelqu’un de chez Pfizer donne son avis sur la dose.
    Par contre, ce surdosage ou cette dose de charge volontaire de 1,2 g en 24h n’est pas sans rappeler le surdosage ou dose de charge volontaire de 2,4 g d’hydroxychloroquine en 24 heures de l’étude Recovery, les deux médicaments pouvant justement donner des torsades de pointe, et étant justement associés dans le protocole de l’IHU de Marseille.
    Dans les deux cas, il est évident que ce surdosage volontaire et dangereux ne repose sur aucune donnée scientifique.
    Le seul but de ce surdosage volontaire présenté comme une “dose de charge” est d’augmenter les effets secondaires pour discréditer la molécule et la présenter comme dangereuse, et aussi pour discréditer une fois de plus le traitement proposé par Didier Raoult.
    C’est absolument pervers et même criminel.

  3. ECR aveugle ou double aveugle
    Dans la constitution des groupes comment éviter aveuglement des biais comme trouver dans un groupe contrôle les gens de même tranche d’âges de moins de 40 ans qui du reste ne sont pas sensibles au coronavirus de covid-19 ?

  4. Merci pour cet article précis et factuel montrant à quel point on se fout de notre gueule. Je suis pour ma part ingénieur des ponts, 50 ans, et je n’en reviens pas, à mesure que ce délire d’un an et demi se déroule, du degré de folie, d’inversion des charges de la preuve, d’incurie, dont ont fait preuve ceux qui ont organisé, relayé, amplifié le scénario narratif dominant dans les pays de l’OCDE. C’est juste fou, et impensable pour tout esprit clair et un tant soit peu rationnel. Merci à vous, encore, de déconstruire avec patience, brique après brique, les éléments improbables mais très réels de ce fiasco de gouvernance unique dans l’histoire moderne.

  5. Foirer une étude pour obtenir un résultat négatif est à la portée de n’importe quel imbécile ou faussaire, en blouse blanche ou pas !
    Réussir à démontrer scientifiquement quelque chose est bien plus dur : Pfizer semble n’avoir démontré que sa capacité à faire entériner par les autorités la fiction de l’efficacité du produit à composition top secrète (et fluctuante ?) qu’il vend sous le vocable de “vaccin” !

    • ce n’est pas dans l’étude sur l’efficacité du vaccin d’ailleurs que Pfizer n’a pas testé régulièrement (au moins une fois par semaine) les vaccinés et le groupe placebo parce ça coutait trop cher. En 2 mois, sur 40000 personnes, cela leur aurait couté 10M€ de plus, les pauvres choux.

  6. Merci pour cette contribution mais pourriez-vous éviter de parler de outcomes ? C’est sans doute naturel pour vous dans votre domaine, mais, comme “les clusters” (tout bêtement “les groupes” en bon Français), ce genre de jargon sert surtout aux ignares du pouvoir pour donner une allure scientifique aux mensonges qu’ils débitent à destination des “nuls” !

    • Je comprends partiellement votre point de vue, mais l’ensemble de la littérature étant publié en anglais, il est intéressant de comprendre et apprendre le vocabulaire spécifique.

  7. Merci pour votre engagement et pour votre indépendance (scientifique, médicale, pensée ..) bravo !

  8. Bonjour,
    il y a plus d’un an, je résumais ainsi : “y a t’il une seule étude qui montre qu’en soins précoces suivant la posologie de l’IHU, l’HCQ+AZI ne fonctionne pas ?”
    (voire 2 puisqu’il faut, en sciences, deux expériences menées par deux équipes indépendantes donnent les mêmes résultats).
    Sont ce les mêmes qui agissent pour les cigarettiers ?

    • Tous ces pseudos scientifiques ne font qu’essayer sur commande de noyer le poisson et jètent le bébé avec l’eau du bain.
      La médecine et la recherche fondamentale sont en train de perdre leur âme !
      Simplement parce que les “financiers” en faillite perpétuelle à cause d’un modèle devenu inapplicable on jeté leur dévolu sur un élément qui leur échappait encore jusque là, la Santé des Citoyens, prérogative des Etats !

  9. Le biais de départ de la publication du JAMA c’est qu’il n’y a pas eu de test (pcr) pour savoir si les malades avaient le covid : cet essai clinique ne mesure donc pas et ne peut rien dire de l’effet de l’azytromicine sur le traitement du covid

    • Bonjour RocherPR,
      Sur l’essai d’Oldenburg et al., le protocole expérimental prévoyait que les patients devaient avoir reçu un résultat de test positif dans les 7 jours précédant leur inclusion.
      Mais au moins une autre étude sur l’ivermectine publiée par le LANCET (l’essai PRINCIPLE) a bien le biais que vous décrivez : seul un tiers des patients étaient positifs et les 2 tiers étaient négatifs avant le traitement.
      https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00461-X/fulltext
      Est-ce à celle-là que vous pensiez ?

      • Excusez moi, j’avais mal lu votre compte rendu et je n’avais pas vu que l’essai portait sur “positif à j+7”.

  10. Je pense que l’avenir nous prouvera, même sans aucun test statistique, que, pendant cette épidémie, nous aurons eu à faire à un réel ”foutage de gueule”. ”Pour conduire un peuple où vous voulez, faites lui peur. Ça marche à tous les coups” (en substance Herman Göring, au psychiatre qui l’a suivi à Nuremberg).

    • J’ai assisté à une pièce de théâtre qui racontait les entretiens que ce psy américain avait eu avec Göring à Nuremberg. Passionnant. En particulier il montrait en effet le niveau d’efficacité que la propagande nazie avait atteint en Allemagne, et il aboutissait aussi à l’évidence que Göring était certes un toxicomane mais pas un fou et qu’il était mû seulement par l’ambition de devenir le successeur d’Hitler, pas par autre chose. Je pense que les grands labos américains et Pfizer en particulier ont bien pigé la leçon et sont prêts à manipuler et à corrompre au max pour avoir le max de profits à court terme, en se foutant des risques à long terme. Peut-être ont-ils récupéré en 1945 des pontes germaniques de la propagande pour s’en inspirer.

      • Ces théories existent depuis que l’homme existe et qu’il est capable de penser ! Il y a toujours des meneurs et des suiveurs. Le tout est d’essayer de suivre le bon ! Et en ce moment rien de moins facile; et pourtant, plein ont couru !
        Bon au pays du lavage de cerveaux, en “même temps”, faut pas s’attendre à autre chose !

    • En recherche pure, pourquoi pas si les biais (quels qu’ils soient sont “expliqués”. On appelle ça des “limites” ou des “bornes”.
      Le problème concernant la Covid et ce virus, c’est que la Doxa officielle oppose les Essais Randomisés contre des études cliniques observationnelles.
      En gros, là où des médecins tentent de soigner et consignent leurs résultats et conclusions (même approximatives), d’autres utilisent des moyens parfois frauduleux pour tenter de démontrer juste le contraire. Ce n’est plus de la recherche, c’est juste du démontage.
      De plus un essai randomisé ne peut théoriquement se concevoir en médecine puisque 50 % des participants ne sont de fait pas soignés.
      Un mot enfin sur les “essais” de ces fameux produits de thérapie géniques; mais où est passé le groupe témoin ? Et y en a-t-il encore un ?
      En somme, beaucoup mélangent donc les torchons et les serviettes. Les deux système doivent cohabiter et donc ne pas être montés l’un contre l’autre !
      Le démontage actuel systématique n’est donc pas éthique; il est fait pour nuire.

      • Réclamer un essai randomisé pour une maladie potentiellement mortelle est criminel.
        Pasteur n’a pas effectué d’essai randomisé pour soigner Joseph Meister !

        • Pour les essais randomisés il y a les cobayes, ou plutôt les hamsters d’après Jean-Pierre Changeux, le chercheur médaille d’Or du CNRS qui a démontré l’efficacité de l’Ivermectine !

  11. Merci Confrère de ns remettre ,comme d’hab ,une bonne couche sur les interprétations “cousues de fil blanc” ou plutôt “cousues de conflits d’intérêts . J’ai découvert tt ça pdt mon exercice avec différents scandales (ex “des médecins pr guérir” (ed Pierre Tequi ) par un journaliste médical qui m’a fait sortir du pays des bisounours car je croyais tt ce dt on m’avait bourré le crâne .. Dr Maryse M .

  12. Merci Docteur pour votre analyse rigoureuse.
    Je profite de votre blog pour vous demander si vous ne pourriez pas aider mon médecin généraliste qui commence à être connue pour être anti-vax et qui est en arrêt maladie “pour burn-out”, nous dit-on ? Je lui avais recommandé votre blog, il y a un an environ.
    Elle a effectivement convaincue ma femme de ne pas se faire encore vacciner. Votre soutien pourrait être précieux pour elle.
    Je vous en dirai plus en échangeant par mail si cela vous apparait possible de l’accompagner de loin (nous habitons dans le Gard).

  13. Merci à Enzo L pour ces 2 études tout à fait démonstratives.
    PS: si vous voulez provoquer des symptômes digestifs,rien de tel que l’administration monoprise d’une bonne quantité de ce type d’antibiotiques!

  14. Bonjour,
    Merci pour cet article, qui confirme, s’il était encore besoin, la malhonnêteté intellectuelle des “pro-vax” ; quel malheur que la science elle-même fournisse des outils aux tricheurs…
    Moi, ce qui m’a tout de suite fait tiquer en lisant votre analyse du deuxième article, prouvant l’inefficacité de l’AZT, c’est le “14 jours” : c’est juste la durée supposée de la disparition des symptômes dans le groupe non traité du premier article (12.9, 12.9, 9.3, 13.2 jours). Même si le premier article (août 2021) est postérieur au premier (juillet 2021), il y a pu y avoir un préprint qui indiquait déjà ces chiffres.
    Bon dimanche à tous,

    • Il est tout de même regrettable que certaines vedettes “anti-injections” soient néanmoins “pro-vax” et fiers de l’être.

      Ils n’ont donc pas quitter l’Eglise du Très Saint et Sacré et Miraculeux Vaccin Indispensable et Irremplaçable fondée par le Grand Bienfaiteur d l’Humanité Louis Pasteur qui n’était absolument pas un mec recommandable et admirable pour ceux qui ont suffisamment de culture pour le savoir.

      J’exagère ? Survolez donc au moins , si ça vous est possible, la seconde édition du livre (512 pages – Rééditées) ) de Michel GEORGET (décédé en 2019) « Vaccinations. Les vérités indésirables ; S’informer, Choisir , Assumer ». Sans omettre dans le survol de cette pépite explosive très/trop ignorée les précieuses pages 257 et 258 sur la véritable histoire de la rage “pasteurienne” ; en retenant bien dans l’introduction ce lamentable constat (page 12) « La plupart des médecins ignorent tout ce qui va suivre concernant les dangers spécifiques des vaccinations »

      Prévention (la plus précoce possible, mais même tardive) vaut mieux que vaccination, a fortiori systématique et généralisée, alors que pas mal de gens sont naturellement immunisés génétiquement ou grâce à leurs plus ou moins vieille approche et pratique judicieuses des soins pour leur santé

  15. Bonjour,
    Je partage cette interview de Didier Raoult par Sputnik France, publiée le 30 septembre, elle dure 23 minutes. Elle conforte votre article, mais bien plus… Sputnik à pris le soin de rajouter un lien vers le site de l’OMS afin d’éviter la censure.
    https://youtu.be/j_aiE07BiCQ

  16. Enfin le Dr Maudrux est revenu de vacances , quel joie de le relire, quel netteté dans ses analyses documentées.
    Pour ces comptes rendus , j’aurais plus confiance au CER Égyptien plutôt qu’en celui américain. La participation d’un membre éminent de Pfizer devrait suffire à frapper de nullité ce CER. On commence à savoir ce que vaut l’éthique de ces commerçants américains fussent-ils médecins

  17. Merci pour cette étude très approfondie de ces deux études. Qui me conforte dans le fait de ne jamais les lire. Il est dommage que les américains n’aient pas de Vidal en tant que prescripteur je connais les posologies les modes d’action les possibles effet secondaires le métabolisme et les interactions médicamenteuses possibles si j’ai un doute je m’y reporte. Depuis 30 ans environ j’ai vu se dégradé la teneur de ces études au fur et à mesure qu’elles se multipliaient. Elles ont commencé avec les traitements du SIDA pour lequel ls molécules avaient des traitements proposés couteux et pour les quels il fallait faire la preuve d’une nette amélioration dans les associations existantes pour être admises.
    Ceci développa une sciences nouvelle comment utiliser les bais multiples d’une ECR pour lui faire dire ce que l’on veut. L’exemple le plus caractéristique concerne les médicaments actifs dans la maladie d’Alzheimer (vaste marché). l’astuce était simple il fallait subordonner son action à la préciosité de son administration. les critères retenus étant si communs que 50% des personnes retenues pouvaient correspondre à des étiologies polymorphes: dépression réactionnelles, mauvaise prise médicamenteuse , période pouvant suivre un petit AIT, etc… le faire prescrire sous forme d’autorisation temporaire par un Professeur ce qui est souvent rémunérateur pour celui ci mais aussi en laissant sa re prescription par un spécialiste le pare d’un effet magique. Il a fallu 20 ans poir se rendre compte de la supercherie.

    • Ah l’aura du médecin prescripteur.! Personnellement ce n’est que depuis moins de 10 ans que je doute ! C’est dire si les croyances ont la vie dure. Pas étonnant qu’avec l’informatique, Internet et les réseaux sociaux ces énormes Entreprises de corruption s’en soient donné à coeur joie… jusque dans les Facultés !

  18. Cet article et le precedent sont excellents. Je pourrais meme dire et tous les precedents, mais j’apprecie les outils qui permettent d’evaluer les resulats d’une ECR et ceci appelle au bon sens. Et toujours ces conflits d’interet trop facilement oublies par ceux qui veulent s’assurer qu’un resulta devient une recommandation officielle!

  19. Je suis une ” Madame Comme Tout le Monde”, et je viens vous remerciez de ce cours compréhensible et fluide. Si bien que vous venez de mettre en évidence parfaite de ces deux essais contrôlés randomisés du même produit mais pas donné à la même dose quotidienne, et deux résultats contraires. Cela nous rapproche des études (ordonnées aussi) faites sur l’hydroxychloroquine indiquées à forte dose dans les hôpitaux d’une part, sur des patients présentant des symptômes depuis plus 12 jours. d’autre part. C’est désolant que ces financeurs ont si peu d’humanité et encore moins de respect pour les personnes . D’être autant dans la compétition publicitaire au vu d’une rentabilité mondiale sans ressentir la vie ou la mort de chacun.
    Merci à vous Docteur, vous nous faites du bien à vous lire. A chacun de vos documents faire montre (parce-que révélés) que les évènements cités sont misent en lumière et rayonneront sur le monde aussi §

  20. Plan crapuleux. Les intentions sont toujours les mêmes. Nous manipuler. Dommage que beaucoup se laissent faire. Merci M. Enzo d’être si pertinent.

  21. Bonjour, je suis mathématicien et je souhaite comprendre mieux les fondements mathématiques des statistiques utilisées dans le cadre des RCT. Quelqu’un pourrait il me recommander un livre destinés aux mathématiciens qui traite de ce sujet svp ?

  22. Stratégie biaisée qui s’inscrit bien dans l’air du temps. Sitôt qu’on prend connaissance du casting à la manœuvre, l’épilogue coule de source. Ce serait dédaignable si l’objet de la manoeuvre n’était pas hypersensible.
    Comme mentionné plus bas dans un commentaire, le qualificatif de CRAPULEUX est on ne peut mieux adapté à cette façon d’être et de faire.

  23. Univadis publie un numéro consacré au Covid 19 .
    Et rapporte la conclusion d études sur l administration de corticoïdes, conclusion défavorable .
    Mais le lecteur curieux et averti , qui regarde la fin de l article, découvre qu on ne sait pas quelles doses pour qui et quand !!!
    Statistiques , chiffres, un air de science et certitudes mathématiques……du vent et une belle absence de bon sens.
    Comme vous le montrez clairement , on a vu depuis le début que le protocole préconisé par Pr Raoult et son équipe n était pas testé comme recommandé, cad HCLQ seule , ou Azythromycine seule ,ou doses différentes pour les deux molécules,pas en ambulatoire mais sur patients hospitalisés, bref on retrouve les mêmes «  fantaisies » que dans cet article Univadis sur essais corticoïdes. Chacun fait sa cuisine et s étonne, avec des recettes différentes , ( ou se réjouit, pour les anti…) du résultat !!!
    Du grand n importe quoi, l essentiel étant de ne surtout pas écouter quelqu’un de bon sens et d expérience,qui ,de plus , est entouré de toute une équipe !

  24. Très Clair.
    La “science” utilisée comme moyen de discréditer un médicament qui marche !
    Propagande quand tu tiens!
    Merci pour cette analyse très pertinente.

  25. On peut s’arrêter de lire une fois que l’on comprend que c’est la Fondation Bill & Melinda Gates qui financent, organisent…

    Excellent et imparable démonstration, comme d’hab, que je place sous ma publication d’hier ► https://jbl1960blog.wordpress.com/2021/10/02/mohawk-nation-news-the-cross-the-sword-la-croix-et-lepee-traduction-r71-completee-et-enrichie-par-jbl1960/

    Car voyez-vous, il se trouve que les Natifs de l’île de la Grande Tortue furent les tous premiers cobayes des armes virologiques et bactériologiques inventées pour les exterminer avec les couvertures à la variole.
    Puis plus tard, dès 1820 et ce jusqu’en 1980 aux USA et 1840 jusqu’en 1996 au Canada dans les Pensionnats et Hôpitaux pour Indiens avec la tuberculose, où l’on mélangeait les malades avec les non-atteints, on les faisaient dormir ensemble, afin que les malades infectent le plus de monde.

    Tout ceci ayant été documenté dans le Contre-rapport à la Commission Vérité & Réconciliation (l’original en anglais fait 400 pages) et grâce à R71 qui l’a partiellement traduit, je l’ai mis au format PDF et publié dès juin 2016.

    Je l’ai réintégré, en analyse, dans ce document PDF pour remonter aux origines de la PLANdémie PLANétaire PLANifiée ► https://jbl1960blog.files.wordpress.com/2020/12/for-murder-by-decree-a-meurtre-par-decret-dossier-constitue-par-jbl1960-en-dec-2020.pdf

    Les Natifs, ici la Nation Mohawk dont le territoire s’étend des USA au Canada et qui est la nation la plus représentée malgré la tentative d’extermination depuis 1492 puis de manière méthodique dans les Pensionnats pour Indiens en 1820/1840 concluent leur billet ainsi : La première pandémie avec celle du COVID fut lorsque les envahisseurs mirent le pied sur notre terre, (1492) créant ainsi une épidémie de haine jusqu’à aujourd’hui. Toutes les croix, qui ne sont que des symboles de la haine doivent être éradiquées de l’Île de la Grande Tortue.

    Au-delà des mots, nous avons bien la preuve que nous sommes face à une tentative de dépopulation par la vaxxination, infertilisation et stérilisation…

    Lors de la crise d’Oka en 1990, une femme Mohawk avait prévenu les Canadiens et Québecois de papier venus sur place pour voir ce qu’il se passait avec ces mots : Regardez bien ce qu’ils se passe ici, car lorsqu’ils en auront finis avec nous (les Natifs) ce sera votre tour !

    Et c’est bien ce qu’il s’est passé, puisque le leitmotiv d’aujourd’hui de tous les pays de la Couronne càd Australie, Nouvelle-Zélande, Nouvelle-Galles, Canada, USA, Royaume-Uni, USA, et de tous les pays soumis à la prise de contrôle total des peuples par la PLANdémie est de vaxxiner tout le monde !…
    Preuve que notre tour est bien venu, si nous les laissons faire, si nous ne nous levons pas en masse pour faire foirer ce PROJEEEEET !
    JBL

    • Pour ceux qui voudront aller plus loin et découvrir l’analogie des faits vous avez dans cette page de mon blog dossier spécial coronavirus tous les articles, PDFs, vidéos en lien depuis avril 2020 ► https://jbl1960blog.wordpress.com/dossier-special-coronavirus/

      Et tout récemment, j’ai fait un parallèle avec les mensonges et impostures de l’empire failli depuis le 11 septembre 2001 jusqu’au 11 septembre 2021 ► PDF N° 11092001-2021 de 70 pages ► https://jbl1960blog.files.wordpress.com/2021/09/11-09-2001-11-09-2021-20-ans-de-mensonges-et-dimpostures-du-plus-grand-empire-failli-par-jbl1960.pdf

      Car pour moi, et d’autres aussi, il n’y a pas de BIO-HAZARD possible…
      JBL

      • Pour ceux qui voudraient lire le CR à la CV&R seul, je vous le laisse dans sa dernière mise à jour car il contient des preuves indéniables de la collusion entre les Églises, l’État et la GRC pour exterminer les Natifs, comme l’avait exprimé très clairement Robert McNamara devant la presse française en 1996, il y a seulement 25ans…

        https://jbl1960blog.files.wordpress.com/2019/06/cr-a-la-cvetr-meurtre-par-decret-maj-du-8-juin-2019.pdf

        Page 49 du CR à la CV&R : Dans le langage de normalisation du génocide, “développement durable” est un nom de code pour la dépopulation des peuples indigènes et des pauvres. Un bon nombre des avocats de cet agenda 21, comme l’ancien ministre de la défense américain Robert McNamara, sont de farouches supporteurs de la stérilisation de masse des noirs, peuples aborigènes et de l’imposition de “mesures d’austérité” sur les groupes du même style que ceux de Musqueam et de bien des réserves indiennes au Canada.

        Déclaration de Robert Mc Namara, à la presse française en 1996 : On doit prendre des mesures draconiennes pour la réduction démographique contre la volonté de certaines populations. Réduire le taux de natalité s’est avéré quasiment impossible. On doit dès lors augmenter le taux de mortalité. Comment ? Par des moyens naturels : la famine et la maladie. [NdJBL : y compris par pandémie au coronavirus ou CoV19, et jusqu’au vaccin…]

        Dans ce dernier billet qui traitait du sujet, en juin 2020 ► https://jbl1960blog.wordpress.com/2020/06/28/eugenisme-sterilisation-aujourdhui-comme-hier/

        Preuve que tout était PLANifié depuis des lustres par ceux qui sont derrière la réduction PROGRAMMÉE de l’Humanité, Sarkozy en France en 1ère taupe zunienne, Macron aujourd’hui en 2nde taupe zunienne directement pucée par Rothschild pour éviter le fiasco de Sarko l’Américain (beau-fils du Directeur de la CIA Wisner par sa mère, décédée depuis), preuve que tout est lié !…

        Respectueusement, JBL

      • Quelle énorme bibliothèque, quel bon travail informatique “JBL1960” § Je n’ai que survolé mais déjà je sens l’énorme intérêt à lire, lire, lire; D’avance MERCI pour vos ouvrages. Vous me sortez de ma naïveté,ou non, je tombe dans le gouffre des maltraitants existants sur l’humain …Je vous Salue JBL1960 du Fond du Cœur pour toutes cette minutie et ces recueils .

    • Combien de gens “ayant fait des études” et s’estimant cultivés et bien informés en savent beaucoup sur leur équipe de foot favorite – du pain et des jeux !!! – mais ignorent encore qui est Klaus Schwab .. et “accessoirement” le nom de famille de sa mère.

  26. Des essais randomisés pour connaître les effets indésirables d’un médicament : pas de problème; mais là i n’y a pas de malades que des volontaires sains.
    La même application dans le cas de vrais malades : comment peut-on concevoir ce genre de choses?
    Seul un esprit malade, des esprits malades peuvent concevoir ce genre de chose !

    inte s!

  27. J’étais tombée sur l’étude défavorable à partir de ce lien : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04332107?rslt=With&cond=COVID-19&draw=4&rank=25 où Pfizer est clairement indiqué dans les collaborateurs.

    Au sujet des outcomes secondaires, il est noté :
    This trial was terminated early by the DSMC for futility on March 16, 2021. Therefore, we were not able to complete the analysis for all secondary outcomes because funds were returned to the sponsor following the completion of the study.

  28. La réponse à cette question est oui, si l’essai n’est pas statistiquement et médicalement effectué. Échantillon trop petit pour donner un intervale de confiance supérieur à un écart type par exemple. Si l’on bidouille les posologies (doses massive…), alors que ce n’est pas le protocole habituel…
    Avec ce genre de manipulation on démontre la chose et son contraire.
    Comme disait si bien le Professeur Raoult et d’autres dignes de confiance : on soigne et on ne s’amuse pas a condamner des individus par prescription aveugle de placebo (c’est pas bo du tout). L’échantillon de personnes non traitées existe hélas.
    Ensuite on génére un metamodèle sérieux et l’on vérifie sa prédiction.
    Merci pour vos articles

  29. Merci beaucoup pour cet article detaillant les manipulations des ECR.
    Le mal est immense quand ces résultats sont relayés par la presse quotidienne
    sans aucune critique .
    Ces techniques sont à apparenter à celles décrites par E. BERNAYS dans Propaganda , qui explique bien comment manipuler les foules , que ce soit dur un produit de consommation et cela s’appelle alors marketing, ou en politique ( relations publiques).

    Le mensonge , la mauvaise foi, le dénigrement des adversaires sont des armes redoutables pour la fabrique du consentement.

    • Merci @rose galilee pour cette référence bien utile à E. L. Bernays et son livre paru en 1928.

  30. l’essai a été financé par la Fondation Bill & Melinda Gates : ce n’est pas la première fois que cette fondation est prise la main dans le pot à confiture. Est-ce être conspirationiste que de le souligner?

    • “Est-ce être conspirationniste que de le souligner? ”
      Indubitablement…
      D’ailleurs, tout le monde “sérieux” affirmait que Capone était un brave homme d’affaires victime d’une conspiration du FBI !

  31. Merci Mr Enzo pour cet exemple instructif.
    Je pense que la multiplication d’études biaisées, dont Oldenburg/Charles Knirsch est un spécimen, a pour rôle d’influencer l’opinion à travers l’amplificateur médiatique.
    Si, en effet, ces études une fois publiées n’étaient lues que par des confrères chercheurs et des spécialistes, elles provoqueraient une vague de protestations de par leur absence de crédibilité.
    La fraude consiste à afficher un rapport d’étude tel que celui-là, en sachant sciemment qu’il sera commenté dès le lendemain sur toutes les ondes par les media emboîtant le pas à Reuters, l’AFP , CNN, dont les journalistes n’auront pas analysé l’étude (APRÈS TOUT, CE NE SONT PAS DES SPÉCIALISTES) et n’en auront retenu, pour s’en faire l’écho, que l’abstract et la conclusion, généralement sous une forme binaire (résultat favorable ou défavorable à la molécule testée).
    La méthodologie ne sera pas abordée dans la presse puisque “n’intéressant pas le grand public”.
    A ce niveau il n’est même pas nécessaire de faire intervenir la mauvaise foi ou le parti-pris intéressé, mais seulement l’absence de professionnalisme, la recherche du sensationnel, et autres caractéristiques les plus habituelles de la pratique journalistique.
    Au jour 2, cet écho médiatique largement répercuté pourra dans certains cas servir lui-même de base à des décisions politiques, d’une grande promptitude et sur lesquelles il ne sera pas revenu, quoi qu’il arrive de l’étude en question. Le grand public n’y aura vu, comme on dit, que du feu.

  32. Bravo Gerard on comprend mieux comment on peut a notre niveau se faire manipuler avec des études cliniques bien « orientées »

  33. Très bon récapitulatif.
    Signalons un point très important sur l’âge médian des cohortes. Quand les équipes de l’IHU ont voulu intervenir dans les EHPAD, prouvant qu’elles n’avaient pas peur de s’occuper des malades à risques (un des reproches classiques des médecins de plateau) elles n’ont pas reçu l’autorisation. A partir de là, tout était faussé.

    • petite précision, on lui a demandé d’arrêter, sur le travail qu’il était en train de faire, l’ihu à montré la réduction de 50% de mortalité dans les ehpad traités

  34. @Enzo L. Merci pour le super travail de décryptage que vous réalisez. Merci pour votre opiniâtreté, ça depuis plusieurs mois (avril 2020 !) que je vous lis. Merci aussi de mettre à la portée et à la disposition de tous vos analyse si clairement exposées. Merci encore de nous donner les moyens de mieux comprendre. Merciiiiiii.

  35. Très clair.
    Jargon scientifique et mauvaise foi.
    Le Pr Raoult parle de commerciaux, n’ayant pas de contraintes je qualifierai ce comportement de crapuleux.

    • Ce comportement n’est pas crapuleux il est volontairement criminel, ses auteurs étaient pertinemment conscients de ce qu’ils faisaient.
      Quand aux “journalistes” et même au public non averti et sans parti pris, le simple bon sens, même sans esprit critique, mais à condition de bien lire ce qui était rapporté (y compris par l’AFP) permettait de comprendre qu’il y avait manipulation, il y a plus d’un an..
      Toute personne ayant pris des antibiotiques dans sa vie comprend par exemple, ou a une idée de ce que serait la prise en une seule fois au lieu de étalée sur une semaine, ou encore se poserait la question..
      L’article ne fait que détailler techniquement ce qui était compréhensible alors par tout esprit libre.
      Mais il ne devait déjà plus y en avoir beaucoup à cette époque.